Опыт лечения гастроэзофагеальной рефлюксной болезни
Обеспечение эффективного контроля над желудочной секрецией — одно из главных условий успешной терапии так называемых «кислотозависимых» заболеваний верхних отделов желудочно-кишечного тракта. В клинической и поликлинической практике в настоящее время для
Обеспечение эффективного контроля над желудочной секрецией — одно из главных условий успешной терапии так называемых «кислотозависимых» заболеваний верхних отделов желудочно-кишечного тракта. В клинической и поликлинической практике в настоящее время для ингибирования соляной кислоты париетальными клетками слизистой оболочки желудка чаще всего используются блокаторы Н2-рецепторов гистамина второго (ранитидин) и третьего (фамотидин) поколений, несколько реже — ингибиторы протонного насоса (омепразол, рабепразол), а для нейтрализации уже выделенной в полость желудка соляной кислоты — антацидные препараты. Антацидные препараты иногда применяются в лечении больных, страдающих так называемыми «кислотозависимыми» заболеваниями, в сочетании с Н2-блокаторами рецепторов гистамина; иногда в качестве терапии по «требованию» в сочетании с ингибиторами протонного насоса. Одна или две «разжеванные» антацидные таблетки не оказывают значительного эффекта [10] на фармакокинетику и фармакодинамику фамотидина, применяемого в дозе 20 мг.
Между этими медикаментозными препаратами существуют определенные различия, перечислим основные из них: различные механизмы действия; скорость наступления терапевтического эффекта; продолжительность действия; разная степень эффективности их терапевтического действия в зависимости от времени приема препарата и приема пищи; стоимость медикаментозных препаратов [1]. Вышеперечисленные факторы не всегда учитываются врачами при лечении больных.
В последние годы в литературе все чаще обсуждаются вопросы фармакоэкономической эффективности использования в терапии «кислотозависимых» заболеваний различных медикаментозных препаратов, применяющихся по той или иной схеме [2, 7]. Стоимость обследования и лечения больных особенно важно учитывать в тех случаях, когда больные в силу особенностей заболевания нуждаются в продолжительном лечении [4, 6], например при гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (ГЭРБ). Это весьма распространенное заболевание, обследование и лечение таких пациентов требуют значительных расходов.
Как известно, у большей части больных ГЭРБ отсутствуют эндоскопические признаки рефлюкс-эзофагита. Однако по мере прогрессирования ГЭРБ появляются патологические изменения слизистой оболочки пищевода. Симптомы этого заболевания оказывают на качество жизни такое же воздействие, что и симптомы других заболеваний, включая и ишемическую болезнь сердца [5]. Замечено [8] отрицательное воздействие ГЭРБ на качество жизни, особенно на показатели боли, психическое здоровье и социальную функцию. У больных, страдающих ГЭРБ, высок риск появления пищевода Барретта, а затем и аденокарциномы пищевода. Поэтому при первых же клинических симптомах ГЭРБ, особенно при возникновении эндоскопических признаков эзофагита, необходимо уделять достаточное внимание своевременному обследованию и лечению таких больных.
В настоящее время лечение больных ГЭРБ проводится, в частности, препаратом фамотидин (гастросидин) в обычных терапевтических дозировках (по 20 мг или по 40 мг в сутки). Этот препарат обладает рядом достоинств: удобство применения (1-2 раза в сутки), высокая эффективность в терапии «кислотозависимых» заболеваний, в том числе и по сравнению с антацидными препаратами [9], а также большая безопасность по сравнению с циметидином. Однако наблюдения показали [1], что в ряде случаев для повышения эффективности терапии целесообразно увеличение суточной дозы гастросидина, что, по некоторым наблюдениям [1], снижает вероятность появления побочных эффектов по сравнению с использованием в повышенных дозах блокаторов Н2-рецепторов гистамина первого (циметидин) и второго (ранитидин) поколений. Преимущество фамотидина [11] перед циметидином и ранитидином заключается в более продолжительном ингибирующем эффекте на секрецию соляной кислоты обкладочными клетками слизистой оболочки желудка.
Существуют и другие преимущества блокаторов Н2-рецепторов гистамина (ранитидина или фамотидина) перед ингибиторами протонного насоса; в частности, назначение этих препаратов на ночь позволяет эффективно использовать их в лечении больных из-за отсутствия необходимости соблюдать определенную «временную» связь между приемом этих препаратов и пищи. Назначение некоторых ингибиторов протонного насоса на ночь не позволяет использовать их на полную мощность: эффективность ингибиторов протонного насоса снижается, даже если эти препараты приняты больными вечером и за час до приема пищи. Однако суточное мониторирование рН, проведенное у больных, лечившихся омезом (20 мг) или фамотидином (40 мг), свидетельствует [3] о том, что продолжительность действия этих препаратов (соответственно 10,5 ч и 9,4 ч) не перекрывает период ночной секреции, и в утренние часы у значительной части больных вновь наблюдается «закисление» желудка. В связи с этим необходим и утренний прием этих препаратов.
Определенный научно-практический интерес вызывает изучение эффективности и безопасности использования фамотидина и омеза (омепразола) в более высоких дозировках при лечении больных, страдающих «кислотозависимыми» заболеваниями верхних отделов желудочно-кишечного тракта.
Нами изучены результаты клинико-лабораторного и эндоскопического обследования и лечения 30 больных (10 мужчин и 20 женщин), страдающих ГЭРБ в стадии рефлюкс-эзофагита. Возраст больных — от 18 до 65 лет. При поступлении в ЦНИИГ у 30 пациентов выявлены основные клинические симптомы ГЭРБ (изжога, боль за грудиной и/или в эпигастральной области, отрыжка), у 25 больных наблюдались клинические симптомы, в основном ассоциируемые с нарушением моторики верхних отделов желудочно-кишечного тракта (чувство быстрого насыщения, переполнения и растяжения желудка, тяжесть в подложечной области), обычно возникающие во время или после приема пищи. Сочетание тех или иных клинических симптомов, частота и время их возникновения, а также интенсивность и продолжительность у разных больных были различными. Каких-либо существенных отклонений в показателях крови (общий и биохимический анализы), в анализах мочи и кала до начала терапии не отмечено.
При проведении эзофагогастродуоденоскопии (ЭГДС) у 21 больного выявлен рефлюкс-эзофагит (при отсутствии эрозий), в том числе у 4 больных обнаружена рубцово-язвенная деформация луковицы двенадцатиперстной кишки и у одного больного — щелевидная язва луковицы двенадцатиперстной кишки (5 больных страдали язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки, сочетающейся с рефлюкс-эзофагитом). Кроме того, у одной больной обнаружена пептическая язва пищевода на фоне рефлюкс-эзофагита и у 8 больных — эрозивный рефлюкс-эзофагит. У всех больных, по данным ЭГДС, обнаружена недостаточность кардии (в сочетании с аксиальной грыжей пищеводного отверстия диафрагмы или без нее).
В лечении таких пациентов использовался гастросидин (фамотидин) в дозировке 40-80 мг в сутки в течение 4 недель (первые 2-2,5 недели лечение проводилось в стационаре ЦНИИГ, в последующие 2 недели пациенты принимали гастросидин в амбулаторно-поликлинических условиях). Терапию гастросидином всегда начинали и продолжали при отсутствии выраженных побочных эффектов, пациентам назначали по 40 мг 2 раза в сутки в течение 4 недель; лишь при появлении диареи и крапивницы дозировку гастросидина уменьшали до 40 мг в сутки.
Исследование было выполнено с учетом критериев включения и исключения больных из исследования согласно правилам клинической практики.
При проведении ЭГДС определяли НР, используя быстрый уреазный тест (один фрагмент антрального отдела желудка в пределах 2-3 см проксимальнее привратника) и гистологическое исследование биопсийного материала (два фрагмента антрального отдела в пределах 2-3 см проксимальнее привратника и один фрагмент тела желудка в пределах 4-5 см проксимальнее угла желудка). При обследовании больных при необходимости проводили УЗИ органов брюшной полости и рентгенологическое исследование желудочно-кишечного тракта. Полученные данные, включая и выявленные побочные эффекты, регистрировали в истории болезни.
В период проведения исследования больные дополнительно не принимали ингибиторы протонного насоса, блокаторы Н2-рецепторов гистамина или другие так называемые «противоульцерогенные» препараты, включая антацидные препараты и средства, содержащие висмут. 25 из 30 пациентов (84%) из-за наличия клинических симптомов, ассоциируемых чаще всего с нарушением моторики верхних отделов пищеварительного тракта, дополнительно получали прокинетики: домперидон (мотилиум) в течение 4 недель или метоклопрамид (церукал) в течение 3-4 недель.
Лечение больных ГЭРБ в стадии рефлюкс-эзофагита всегда начинали с назначения им гастросидина по 40 мг 2 раза в сутки (предполагалось, что в случае появления существенных побочных эффектов доза гастросидина будет уменьшена до 40 мг в сутки). Через 4 недели от начала лечения (с учетом состояния больных) при наличии клинических признаков ГЭРБ и (или) эндоскопических признаков эзофагита терапию продолжали еще в течение 4 недель. Через 4-8 недель по результатам клинико-лабораторного и эндоскопического обследования предполагалось подвести итоги лечения больных ГЭРБ.
При лечении больных гастросидином (фамотидином) учитывались следующие факторы: эффективность гастросидина в подавлении как базальной и ночной, так и стимулированной пищей и пентагастрином секреции соляной кислоты, отсутствие изменений концентрации пролактина в сыворотке крови и антиандрогенных эффектов, отсутствие влияния препарата на метаболизм в печени других лекарственных средств.
По результатам анализа обследования и лечения больных ГЭРБ в стадии рефлюкс-эзофагита в большинстве случаев терапия была признана эффективной. На фоне проводимого лечения у больных ГЭРБ с рефлюкс-эзофагитом (при отсутствии эрозий и пептической язвы пищевода) основные клинические симптомы исчезали в течение 4-12 дней; у пациентов с эрозивным рефлюкс-эзофагитом боль за грудиной постепенно уменьшалась и исчезала на 4-5-й день от начала приема гастросидина; у больной с пептической язвой пищевода на фоне рефлюкс-эзофагита — на 8-й день.
Двое из 30 больных (6,6%) через 2-3 дня от начала лечения отказались от приема гастросидина, с их слов, из-за усиления болей в эпигастральной области и появления тупых болей в левом подреберье, хотя объективно состояние их было вполне удовлетворительным. Эти больные были исключены из исследования.
По данным ЭГДС, через 4 недели лечения у 17 пациентов из 28 (60,7%) исчезли эндоскопические признаки рефлюкс-эзофагита, у 11 — отмечена положительная динамика — уменьшение выраженности эзофагита. Поэтому в дальнейшем этих больных лечили гастросидином в амбулаторно-поликлинических условиях в течение еще 4 недель по 40 мг 2 раза в сутки (7 больных) и по 40 мг 1 раз в сутки (4 больных, у которых ранее была снижена дозировка гастросидина).
Весьма спорным остается вопрос — рассматривать ли рефлюкс-эзофагит, нередко наблюдаемый при язвенной болезни (чаще всего при язвенной болезни двенадцатиперстной кишки), как осложнение этого заболевания или же считать его самостоятельным, сопутствующим язвенной болезни заболеванием? Наш многолетний опыт наблюдений показывает, что, несмотря на некоторую связь ГЭРБ и язвенной болезни (их относительно частое сочетание и даже появление или обострение рефлюкс-эзофагита в результате проведения антихеликобактерной терапии), все же язвенную болезнь и ГЭРБ (в том числе и в стадии рефлюкс-эзофагита) следует считать самостоятельными заболеваниями. Мы неоднократно наблюдали больных с частыми обострениями ГЭРБ в стадии рефлюкс-эзофагита (при наличии у них рубцово-язвенной деформации луковицы двенадцатиперстной кишки). Последнее обострение язвенной болезни (с образованием язвы в луковице двенадцатиперстной кишки) у этих больных отмечалось 6-7 и более лет назад (значительно реже, чем рецидивы ГЭРБ в стадии рефлюкс-эзофагита), однако при очередном обострении язвенной болезни с образованием язвы в луковице двенадцатиперстной кишки всегда при эндоскопическом исследовании выявляли и рефлюкс-эзофагит. Мы уверены, что при наличии современных медикаментозных препаратов лечить неосложненную язвенную болезнь значительно легче, чем ГЭРБ: период терапии при обострении язвенной болезни двенадцатиперстной кишки занимает значительно меньше времени по сравнению с терапией ГЭРБ; да и в период ремиссии этих заболеваний пациенты с язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки чувствуют себя более комфортно, в то время как больные ГЭРБ вынуждены для улучшения качества жизни отказываться от приема значительно большего количества продуктов и напитков.
При обследовании (через 8 недель лечения) трое из 11 больных по-прежнему предъявляли жалобы, ассоциированные с нарушением моторики верхних отделов желудочно-кишечного тракта. Трое больных при хорошем самочувствии отказались от проведения контрольной ЭГДС через 8 недель. По данным ЭГДС, у 7 из 8 больных отмечено исчезновение эндоскопических признаков эзофагита (в том числе у одной больной — заживление пептической язвы пищевода).
Определение НР проводилось у всех 30 больных: в 11 случаях выявлена обсемененность НР слизистой оболочки желудка (по данным быстрого уреазного теста и гистологического исследования материалов прицельных гастробиопсий). Антихеликобактерная терапия в период лечения больным ГЭРБ в стадии рефлюкс-эзофагита не проводилась.
При оценке безопасности проведенного лечения каких-либо значимых отклонений в лабораторных показателях крови, мочи и кала отмечено не было. У 4 больных (13,3%), у которых ранее наблюдался «нормальный» (регулярный) стул, на 3-й день лечения гастросидином (в дозе 40 мг 2 раза в сутки) был отмечен, с их слов, «жидкий» стул (кашицеобразный, без патологических примесей), в связи с чем доза гастросидина была уменьшена до 40 мг в сутки. Через 10-12 дней после снижения дозы стул нормализовался без какой-либо дополнительной терапии. Интересно отметить, что еще у 4 больных, которые ранее страдали запорами, на фоне проводимого лечения стул нормализовался на 7-й день. У 3 из 30 больных (10%) на 3-4-й день приема гастросидина появились высыпания на коже туловища и конечностей (крапивница). После уменьшения дозировки гастросидина до 40 мг в сутки и проведения дополнительного лечения диазолином (по 0,1 г 3 раза в день) высыпания на коже исчезли.
Проведенные исследования показали целесообразность и эффективность терапии ГЭРБ в стадии рефлюкс-эзофагита гастросидином по 40 мг 2 раза в сутки, особенно при лечении больных с выраженными болевым синдромом и изжогой. Такое лечение может успешно проводиться в стационарных и амбулаторно-поликлинических условиях. Изучение отдаленных результатов проведенного лечения позволит определить продолжительность периода ремиссии этого заболевания и целесообразность лечения гастросидином в качестве «поддерживающей» терапии или же терапии «по требованию».
По вопросам литературы обращайтесь в редакцию
Ингибиторы протонной помпы: новые возможности индивидуального подбора терапии у больных гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью
Исследования подтверждают ведущую роль гиперпродукции соляной кислоты в патогенезе гастроэзофагеальной рефлюксной болезни. Показано преимущество по скорости наступления кислотодепрессивного действия ингибитора протонной помпы (ИПП) с немедленным по сравне
The studies confirm the leading role of hydrochloric acid hyperproduction in pathogenesis of gastroesophageal reflux disease. The advantage in the velocity of acid-depressive effect of proton pump inhibitor (PPI) coming was stated, comparing to PPI with slowed release.
Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ) — хроническое рецидивирующее заболевание, характеризующееся забросами (рефлюксом) в пищевод желудочного или дуоденального содержимого, возникающими вследствие нарушений моторно-эвакуаторной функции эзофагогастродуоденальной зоны с развитием клинических проявлений и/или осложнений. Наиболее характерными симптомами ГЭРБ являются изжога и регургитация, а наиболее распространенным осложнением — рефлюкс-эзофагит.
ГЭРБ является одним из наиболее распространенных заболеваний верхних отделов желудочно-кишечного тракта и по праву считается болезнью XXI века [1]. Клинические проявления и осложнения ГЭРБ снижают качество жизни, а также трудоспособность больных и ставят данное заболевание в ряд социально значимых. Так, изжога, являющаяся наиболее характерным симптомом заболевания, ухудшает качество жизни у 60% европейских респондентов [2]. По результатам российских эпидемиологических исследований, проведенных в Новосибирске, Санкт-Петербурге и Красноярске (1700, 1898 и 508 опрошенных соответственно), отмечено, что изжога имеет место у 46–60% жителей данных городов [2]. В среднем по России распространенность ГЭРБ составляет 13,3%, что незначительно отличается от данных, полученных в европейских странах и США [1]. При несвоевременной диагностике и отсутствии эффективного лечения у значительного числа больных отмечается склонность заболевания к прогрессированию и развитию таких опасных для жизни осложнений, как кровотечения, пищевод Барретта и аденокарцинома пищевода, частота и смертность от которых значительно выросли [3], что делает проблему лечения ГЭРБ актуальной.
Согласно современным представлениям ГЭРБ, с патофизиологической точки зрения, является преимущественно кислотозависимым заболеванием, развивающимся на фоне нарушения двигательной функции верхних отделов пищеварительного тракта [4]. У большинства пациентов ГЭРБ доминантным механизмом формирования симптомов является контакт слизистой оболочки (СО) пищевода с желудочной кислотой и пепсином, что приводит к нарушению защитных барьеров и развитию повреждений [5]. У пациентов с ГЭРБ в большинстве случаев степень тяжести эзофагита коррелирует не только с продолжительностью воздействия кислоты на пищевод, но и с повышением кислотности рефлюктата [6]. Повышенный уровень секреции соляной кислоты, который, по некоторым данным, отмечается у 80–95% пациентов, является одним из существенных факторов риска развития ГЭРБ [7]. Роль кислотно-пептического фактора в развитии ГЭРБ подтверждается и высокой эффективностью антисекреторных препаратов в лечении данной категории больных [4]. Таким образом, одной из приоритетных задач патогенетической терапии ГЭРБ является эффективное подавление желудочной секреции.
Несмотря на ряд проведенных исследований, все еще остается неразрешенным вопрос о механизмах формирования симптомов, связанных с кислотным рефлюксом. Некоторые авторы полагают, что за их развитие ответственна измененная чувствительность хеморецепторов пищевода в результате действия на них кислоты или медиаторов воспаления [8]. Анализ результатов электронно-микроскопических исследований показал, что в СО пищевода под влиянием соляной кислоты отмечается расширение межклеточных пространств, что позволяет ионам водорода достигать чувствительных нервных окончаний [9]. Укорочение времени экспозиции соляной кислоты в пищеводе способно нормализовать структуру и снизить чувствительность СО к факторам агрессии. Вместе с тем установлено, что не более 5% всех эпизодов кислотных рефлюксов вызывают появление симптомов как у пациентов с эзофагитом, так и при эндоскопически негативной ГЭРБ [10].
Наряду с соляной кислотой существенную роль в генезе развития клинических проявлений ГЭРБ играет ряд других некислотных факторов. Отмечено, что наиболее частым триггером симптомов ГЭРБ является пища, особенно повышенной жирности [11]. Известно, что инфузия жира в просвет двенадцатиперстной кишки больным ГЭРБ существенно сокращает латентный период до появления изжоги и увеличивает ее интенсивность, что может быть связано с вовлечением в механизмы формирования клинических проявлений эффектов холецистокинина или других кишечных нейротрансмиттеров. Кроме того, причинами появления симптомов могут быть воздействие на пищевод объема рефлюктата (жидкого или газообразного) и расстройства перистальтики пищевода. Так, растяжение пищевода воздушным баллоном индуцировало появление изжоги у значительного числа здоровых добровольцев и больных ГЭРБ [8]. Помимо этого, по данным высокочастотной внутрипросветной ультрасонографии выявлена существенная корреляция между эпизодами изжоги и патологически длительными сокращениями продольной мускулатуры пищевода. Желчные рефлюксы могут быть другой возможной причиной симптомов изжоги, а сочетание желчных с кислотными рефлюксами существенно коррелирует с выраженностью ГЭРБ [12]. Определенную роль в восприятии внутрипищеводных стимулов играют психологические факторы. Так, психологическая коморбидность (беспокойство, напряжение, депрессия и т. д.) может вносить свой вклад в модулирование восприятия импульсов из пищевода, когда пищеводные физиологические стимулы низкой интенсивности воспринимаются как болезненные.
Большое число исследований, посвященных вопросам ведения ГЭРБ, свидетельствуют о том, что лечение данной патологии все еще остается не до конца разрешенной и сложной проблемой. Наряду с диетическими рекомендациями, изменением образа жизни (отказ от курения, снижение массы тела, подъем головного конца кровати и т. д.) антациды и алгинаты могут быть успешно использованы пациентами в целях самопомощи для купирования слабо выраженных клинических проявлений ГЭРБ. Вместе с тем в итоговом соглашении конференции по ГЭРБ в Генвале (1999) отмечается, что меры по изменению образа жизни и прием антацидов являются малоэффективными и не могут быть рекомендованы в качестве начальной терапии данной категории больных [5].
Общепризнано, что купирование симптомов ГЭРБ и разрешение рефлюкс-эзофагита (РЭ) прямо коррелирует с продолжительностью и скоростью блокирования желудочной секреции, которая является важным фактором агрессии для СО пищевода [6]. Эффективный контроль внутрижелудочного, а следовательно, и внутрипищеводного уровня рН принципиально важен для быстрого и длительного купирования симптомов ГЭРБ, а также репарации повреждений СО пищевода, независимо от степени тяжести эзофагита.
Установлено, что при 6–8-недельном курсе лечения стандартными дозами ранитидина купирование симптомов ГЭРБ и уменьшение воспалительных изменений СО пищевода отмечалось в 48–88% случаев, однако при наличии эрозий и язв СО пищевода — лишь в 27–45% случаев [6]. Также выявлено, что поддерживающая терапия стандартными дозами антагонистов Н2-рецепторов гистамина не предотвращает рецидивов заболевания. Это может быть обусловлено целым рядом причин. Так, недостаточное блокирование постпрандиальной желудочной кислотности антагонистами Н2-рецепторов в дневное время может быть связано с тем, что прием пищи не только снижает абсорбцию препарата, но и является стимулятором секреции кислоты в результате активации помимо гистаминовых также ацетилхолиновых и гастриновых рецепторов [6]. Кроме того, со временем у ряда пациентов развивается толерантность к блокаторам Н2-рецепторов гистамина, что приводит к снижению уровня их эффективности [13].
В итоговом соглашении по ГЭРБ в Генвале указано, что ингибиторы протонной помпы (ИПП) являются оптимальным вариантом лечения ГЭРБ даже на ранней стадии, поскольку обладают наибольшей эффективностью, которая выражается в быстром достижении желаемых результатов при наименьшей общей стоимости лечения [5].
Метаанализ 43 исследований, проводившихся у пациентов с умеренным и тяжелым эзофагитом, подтвердил преимущество ИПП в сравнении с антагонистами Н2-рецепторов гистамина [14]. Так, имеются данные, что антисекреторная активность ИПП не лимитируется приемами пищи, несмотря на снижение абсорбции. Кроме того, в отличие от антагонистов Н2-рецепторов гистамина, ИПП блокируют конечный этап секреции соляной кислоты, не зависящий от природы стимуляции — вагусной, гистаминовой или гастриновой. Известно, что ИПП подавляют секрецию соляной кислоты селективно и не конкурентно, необратимо инактивируя молекулы Н+/К+ АТФазы париетальных клеток. Активация секреции соляной кислоты обеспечивается за счет морфологических изменений париетальной клетки: заранее синтезированные и хранящиеся в цитоплазме клетки везикулы с расположенными в их мембране молекулами протонной помпы в ответ на функциональную стимуляцию встраиваются в апикальную мембрану клетки, увеличивая ее поверхность. В период стимуляции секреции на апикальной поверхности париетальных клеток образуется большое количество направленных внутрь клетки инвагинаций, называемых секреторными канальцами. Формирование секреторных канальцев в десятки раз увеличивает поверхность, через которую осуществляется секреция соляной кислоты. Концентрирующиеся в секреторных канальцах париетальных клеток молекулы ИПП активируются под действием секретируемой соляной кислоты и, ковалентно связываясь с SH-группами Н+/К+ АТФазы, необратимо ингибируют этот фермент. При этом скорость активации молекул ИПП, а следовательно, и выраженность их антисекреторного эффекта тем выше, чем ниже рН среды в секреторных канальцах, т. е. чем выше уровень секреции соляной кислоты париетальной клеткой. ИПП могут блокировать молекулы Н+/К+ АТФазы, только встроенные в апикальную поверхность клеточных мембран, в то время как внутриклеточные не ингибируются. Таким образом, существование огромного пула не активированных молекул Н+/К+ АТФазы в париетальных клетках может быть ответственно за снижение выраженности и продолжительности антисекреторного эффекта ИПП. Оптимальный антисекреторный эффект может достигаться при предварительной максимальной активации протонных помп с помощью пищевой стимуляции. Преобладание у больных ГЭРБ дневных постпрандиальных кислотных рефлюксов ставит первоочередной задачей блокировать кислотную продукцию преимущественно в дневные часы, что наиболее эффективно достигается при использовании ИПП [6].
В России представители первого поколения ИПП (омепразолы) под различными торговыми названиями используются с начала 1990-х гг. Наиболее назначаемым в нашей стране ИПП стал препарат Омез (омепразол). Данный генерик за долгие годы подтвердил свою высокую эффективность при лечении кислотозависимых заболеваний. Одним из положительных свойств Омеза является сочетание высокого качества препарата, производимого по международным стандартам GMP (Good Manufacturing Practice), и доступность широким слоям населения. При лечении рефлюкс-эзофагита Омез назначается 20 мг 2 раза в день, что позволяет более эффективно тормозить кислотообразование в течение суток. Продолжительность курса лечения, а также последующая суточная доза препарата зависит от степени выраженности рефлюкс-эзофагита и составляет от 20 до 40 мг/сутки на протяжении 6–8 недель.
Независимо от выбора первоначальной терапии, ГЭРБ с эзофагитом или без него может рецидивировать при отсутствии эффективного контроля рН пищевода. Приблизительно у 60–90% пациентов с рефлюкс-эзофагитом при эндоскопическом исследовании отмечается рецидив болезни в течение 6 месяцев после достижения ремиссии заболевания [15]. Следовательно, большинство пациентов с ГЭРБ нуждается в долгосрочном поддерживающем лечении. В итоговом соглашении конференции в Генвале [5] рекомендуется вслед за первоначальной терапией максимально снижать дозировку препаратов до уровня, при котором возможен контроль симптомов. Ряд исследований продемонстрировал хорошие результаты в купировании симптомов и улучшении качества жизни больных при поддерживающей терапии, предусматривающей прием 20 мг омепразола в день «по требованию». Однако в 15–20% случаях для получения положительного эффекта необходимо увеличение дозировок ИПП [16].
Вместе с тем использование для лечения ГЭРБ ИПП в виде монотерапии не всегда устраняет симптомы заболевания, что может быть обусловлено наличием некислотных механизмов развития клинических проявлений заболевания. У ряда больных ГЭРБ рефлюкс возникает вследствие замедления моторики верхних отделов желудочно-кишечного тракта (и особенно желудка), что также сопровождается появлением симптомов функциональной диспепсии (чувство раннего насыщения, тяжести и переполнения в эпигастрии после приема пищи, тошнота и др.). Для разрешения постпрандиального дистресс-синдрома используются прокинетики (метоклопрамид, домперидон, итоприд), которые одновременно повышают и клиренсную функцию пищевода, и тонус нижнего пищеводного сфинктера. Проведенные исследования подтвердили, что сочетанное использование прокинетиков и препаратов с антисекреторным действием существенно повышают эффективность терапии больных ГЭРБ с наличием симптомов функциональной диспепсии. С учетом результатов данных исследований был разработан новый комбинированный препарат Омез Д, в одной капсуле которого содержатся два действующих вещества — 10 мг омепразола и 10 мг домперидона. Данное сочетание позволяет осуществлять двунаправленное кислотосупрессивное и прокинетическое действие препарата, что значительно повышает эффективность лечения и комплаентность пациентов. Омез Д может назначаться по 1 капсуле 2 раза день в течение 2–4 недель больным ГЭРБ с наличием симптомов функциональной диспепсии в период поддерживающей терапии заболевания.
Существенное значение в лечении ГЭРБ имеет скорость наступления антисекреторного эффекта при приеме кислотодепрессивных препаратов, которая прямо коррелирует с качеством жизни и скоростью репарации структурных изменений СО пищевода у данной категории больных. До настоящего времени все оральные ИПП (омепразол, лансопразол, пантопразол, эзомепразол и рабепразол) были в лекарственной форме с отсроченным высвобождением, в которых активные субстанции для защиты от деградации в кислой среде желудка покрыты кишечно-растворимыми оболочками, что приводит к замедлению абсорбции действующего вещества и следующего за ней подавления секреции соляной кислоты. Омепразол немедленного высвобождения Зегерид (в РФ препарат в настоящее время не зарегистрирован), одобренный для применения в США, является первым поступившим в продажу препаратом группы ИПП в оральной лекарственной форме с немедленным высвобождением и состоит из омепразола в свободном виде и бикарбоната натрия.
В настоящий момент единственным ИПП с немедленным высвобождением, одобренным для применения в России, является препарат Омез Инста. Принимаемый в виде оральной суспензии он обладает исключительными свойствами с точки зрения фармакокинетики и фармакодинамики. Омепразол немедленного высвобождения, входящий в состав препарата Омез Инста, отличается от ИПП отсроченного высвобождения тем, что он не имеет энтеросолюбильного покрытия, а для защиты активного вещества от деградации в кислой среде желудка применяется бикарбонат натрия. Бикарбонат натрия, вызывая подъем уровня внутрижелудочного рН, оказывает протективное действие на не покрытый кишечно-растворимой оболочкой омепразол, который быстро эвакуируется и всасывается в тонкой кишке. Кроме того, быстрая нейтрализация соляной кислоты желудка бикарбонатом натрия приводит к выбросу гастрина, активирующего протонные помпы париетальных клеток желудка. Последнее способствует блокированию омепразолом максимального числа активированных протонных помп и, следовательно, поддержанию продолжительного и стабильного кислотодепрессивного эффекта. Результаты исследований по применению омепразола немедленного высвобождения у пациентов с ночными симптомами ГЭРБ и ночными «кислотными прорывами» подтверждают его высокую эффективность при данной патологии, что, по-видимому, связано с описанными выше особенностями действия бикарбоната натрия на гастриновые механизмы стимуляции желудочной секреции [17].
Нами было проведено открытое сравнительное исследование скорости наступления антисекреторного эффекта при однократном приеме ИПП с отсроченным и немедленным высвобождением с использованием длительного мониторирования интрагастрального и интрапищеводного уровня рН. В настоящее исследование было включено 27 амбулаторных пациентов с клиническими симптомами ГЭРБ и различной степенью выраженности (A-C по Лос-Анджелесской классификации) рефлюкс-эзофагита по результатам эндоскопического исследования. Пациенты не получали антисекреторные препараты в течение 30 дней до проведения рН-метрии. Фармакологическая проба проводилась в первой половине дня (до 14 часов) и включала в себя однократный прием ИПП с отсроченным (омепразол 20 мг, пантопразол 40 мг, эзомепразол 20 мг, рабепразол 20 мг) и немедленным (Омез Инста 20 мг) высвобождением. У всех больных изучались базальный интрагастральный уровень рН (средний рН за первый час измерений утром, натощак) и латентный период препарата (интервал времени от момента приема препарата до подъема интрагастрального уровня рН до 4).
.gif)
Результаты исследования, представленные в таблице, показали, что повышение базальной интрагастральной кислотности выявлялось у большинства пациентов в исследуемых группах, подтверждая ведущую роль гиперпродукции соляной кислоты в патогенезе ГЭРБ [6]. При этом базальный интрагастральный уровень рН в исследуемых группах пациентов не имел значимых различий.
Латентный период препарата в группе пациентов, принимавших Омез Инста, составил 26,3 ± 15,0 мин (от 2 до 40 мин) и был значительно короче, чем у пациентов других групп (рис.). Окончание кислотодепрессивного действия препарата в группе пациентов, принимавших Омез Инста, в течение трехчасового мониторирования интрагастрального уровня рН не отмечалось.
.gif)
Примечательно, что у трех пациентов из группы, получавших Омез Инста, с наличием до начала исследования клинических симптомов (боли в эпигастрии, изжога, тошнота), последние быстро купировались во время проведения фармакологической пробы.
Таким образом, ИПП с немедленным высвобождением Омез Инста выгодно отличается по скорости наступления кислотодепрессивного действия от ИПП с отсроченным высвобождением. Данное уникальное свойство Омез Инста способствует быстрому купированию симптомов ГЭРБ, что позволяет рекомендовать данный препарат для использования в ступенчатой терапии ГЭРБ. Последняя предусматривает назначение с 1-го по 5-й день лечения ИПП с немедленным высвобождением — Омез Инста по 20 мг 2 раза в сутки с интервалом в 12 часов и с 6 дня — прием ИПП с отсроченным высвобождением — Омез по 20–40 мг в сутки на протяжении 6–8 недель, в зависимости от степени выраженности рефлюкс-эзофагита.
Препарат целесообразно использовать также в режиме «по требованию» в качестве «скорой помощи» пациентам при поддерживающей терапии заболевания. Такой подход предотвращает необходимость повторных курсов лечения комбинациями препаратов и позволяет пациенту самостоятельно контролировать свои симптомы, что может привести к улучшению качества жизни и уменьшению использования медицинских ресурсов.
Литература
Э. П. Яковенко*, доктор медицинских наук, профессор
А. Н. Иванов*, кандидат медицинских наук, доцент
А. В. Яковенко*, кандидат медицинских наук, доцент
Н. А. Агафонова*, кандидат медицинских наук, доцент
А. С. Прянишникова*, кандидат медицинских наук, доцент
Л. П. Краснолобова**
О. И. Костюкович**
С. В. Белякова***
*ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н. И. Пирогова Минздравсоцразвития России,
**ДКЦ № 1, Москва
***МУЗ ГП, Орехово-Зуево