Оценка эффективности отечественных гликлазида и метформина в различных схемах лечения сахарного диабета 2-го типа
В настоящее время прогрессирование распространенности сахарного диабета (СД) 2 го типа в мире приобрело характер «неинфекционной эпидемии».
В настоящее время прогрессирование распространенности сахарного диабета (СД) 2-го типа в мире приобрело характер «неинфекционной эпидемии». Важнейшая цель терапии СД 2-го типа — проведение интенсивной сахароснижающей терапии и достижение целевых значений показателей углеводного и липидного обмена у пациентов с СД для профилактики прогрессирования сосудистых осложнений, являющихся основной причиной летальности у этой категории больных. Традиционный вариант комбинированной терапии предполагает коррекцию двух ключевых звеньев патогенеза СД 2-го типа: инсулинорезистентности и дисфункции бета-клеток. Медикаментозное лечение начинают с препарата метформина с последующей титрацией дозы, требуемой для получения максимальной терапевтической эффективности. Но даже если у пациентов удалось достигнуть хорошего уровня гликемического контроля на монотерапии, в дальнейшем все равно возникает потребность в назначении комбинированного лечения для воздействия на основные звенья патогенеза СД.
Наиболее часто применяемой комбинацией пероральных сахароснижающих препаратов (ПССП) является сочетание метформина и препарата сульфонилмочевины [1]. Метформин снижает инсулинорезистентность, способствует нормализации показателей липидного обмена [2, 3]. В последнее время все больше работ подтверждают непрямое антиоксидантное действие метформина. Гликлазид модифицированного высвобождения действует медленно и равномерно в течение 24 часов, что позволяет применять его один раз в сутки. Исследование ADVANCE, в котором в качестве сахароснижающего препарата использовался гликлазид (Диабетон МВ), показало снижение риска микрососудистых осложнений, преимущественно нефропатии, при интенсивном лечении, и была выявлена тенденция к снижению макрососудистого риска. Также ранее было доказано, что гликлазид обеспечивает прямое превентивное действие на сердечно-сосудистую систему, связанное главным образом с уникальным антиоксидантным эффектом, приводящим к подавлению окисления ЛПНП и уменьшению выработки свободных радикалов [4].
В России препараты метформина и гликлазида производятся под названиями «Глиформин» и «Глидиаб МВ». Настоящее исследование было проведено с целью оценки терапевтической эффективности препарата Глидиаб МВ в монотерапии и в комбинации с препаратом Глиформин.
Цели исследования
Материалы и методы исследования
Математическая обработка полученных данных проводилась с использованием программного комплекса Statistica.
Дизайн исследования
После подписания информированного согласия, всем пациентам осуществлялось определение уровня гликированного гемоглобина (HbA1c ), после чего методом простой рандомизации они были распределены на три группы. Пациентам группы 1, исходно находившимся на монотерапии Диабетоном МВ (гликлазидом), назначался препарат Глидиаб МВ. Пациентам группы 2 без изменения дозы гликлазида, принимавшегося ранее в виде монотерапии, назначался препарат Глидиаб МВ и дополнительно к терапии был назначен препарат Глиформин в дозе от 500–850 мг до 1000 мг (в зависимости от исходных показателей гликемии и ИМТ). Пациентам группы 3, принимавшим ранее комбинацию препаратов метформина (Глюкофаж, Сиофор) и гликлазида (Диабетон МВ), были назначены Глидиаб МВ и Глиформин в эквивалентных либо увеличенных дозах в зависимости от исходных показателей углеводного обмена. Целевое значение гликемии натощак составляло 4,4–6,1 ммоль/л. По данным дневника самоконтроля, доза препаратов титровалась в течение периода наблюдения.
Всем пациентам исходно и на последнем визите проводилось измерение гликемии натощак и определение уровня гликированного гемоглобина, а также оценка антропометрических и лабораторных показателей.
Критериями исключения являлись стандартные противопоказания к использованию препаратов, а также нарушение функции печени и почек, выявленные при исследовании лабораторных показателей на визите скрининга.
Результаты исследования
Из 40 пациентов, включенных в исследование, 36 успешно завершили программу лечения. 4 пациента преждевременно выбыли из протокола наблюдения по причине развития нежелательного явления (1), неявки на визит (2) и отказа от лечения (1).
Из 36 пациентов, завершивших программу лечения, 8 были включены в группу 1, 9 — в группу 2, 19 — в группу 3.
Динамика показателей ИМТ, HbA1c и гликемии натощак представлена в табл. 1.
Сахарный диабет – симптомы, причины и лечение
Сахарный диабет (СД) – это метаболическое и эндокринное заболевание, которое характеризуется невозможностью организма человека метаболизировать глюкозу из-за наличия изменений в бета-клетках островков Лангерганса поджелудочной железы. В нормальных условиях эти клетки отвечают за синтез и сегрегацию инсулина, который позволяет обрабатывать глюкозу из пищи и снижать уровень сахара в крови. Чтобы организм функционировал нормально, уровень сахара должен оставаться в определенном диапазоне.
Заболевание встречается в трех модальностях: сахарный диабет 1-го, 2-го типа, гестационный и MODY-диабет. Каждый из них имеет разные причины возникновения и методы лечения, хотя они сохраняют некоторые общие черты.
Виды заболевания
Существует два типа сахарного диабета: 1-го или 2-го типа. Оба случая характеризуются более высоким, чем обычно, уровнем сахара, но причина развития заболевания различна.
СД 1-го типа (инсулинозависимый)
Сахарный диабет 1-го типа почти всегда проявляется на ранних стадиях жизни и является очень распространенным заболеванием, которое поражает от 6 до 10% от общей численности населения. Первый тип сахарного диабета чаще всего диагностируется в возрасте до 40 лет. В большинстве случаев это связано с аутоиммунным разрушением клеток поджелудочной железы.
Сахарный диабет 1-го типа требует пожизненного лечения, предполагающего ежедневные инъекции инсулина или инсулиновые помпы для контроля уровня глюкозы в крови. При данном заболевании существует абсолютная нехватка инсулина, потому, что островные клетки поджелудочной железы вообще не производят инсулин, или же не вырабатывают его в достаточном количестве.
Врачи могут с уверенностью определить, есть ли у человека сахарный диабет, с помощью анализов глюкозы в образцах крови. Если диагноз подтверждается, пациенту необходима консультация врача-эндокринолога, специализирующегося на метаболических заболеваниях. Он проведет тщательное обследование пациента и будет отвечать за наблюдение, инструктирование по диете и уходу, а также назначит медикаментозное лечение.
СД 2-го типа (инсулинонезависимый)
При диабете второго типа инсулин, вырабатываемый в поджелудочной железе, теряет эффективность. На начальной стадии заболевания поджелудочная железа по-прежнему противодействует растущей инсулинорезистентности клеток организма, вырабатывая больше инсулина. В результате происходит перегрузка органа. Это может привести к тому, что поджелудочная железа полностью прекратит производство инсулина. В результате уровень сахара в крови еще больше повысится.
В отличие от диабета 1-го типа, 2-й обычно возникает в преклонном возрасте. Сахарный диабет второго типа составляет около 90% случаев, что делает его одним из самых распространенных хронических заболеваний.
На ранней стадии диабет 2-го типа не проявляет никаких симптомов, и его наличие можно заподозрить только после общего анализа крови, в котором измеряется уровень глюкозы. Обычно не все симптомы проявляются одновременно или с одинаковой интенсивностью, поэтому многие люди не придают этому значения, что приводит к развитию осложнений.
Гестационный сахарный диабет
Патологическое состояние характеризуется гипергликемией (увеличением уровня глюкозы в крови) и развивается на фоне беременности у некоторых женщин. Как правило, после родов заболевание спонтанно исчезает.
MODY-диабет (промежуточный тип СД)
Неоднородная группа аутосомно-доминантных заболеваний, которые диагностируются в 5% случаев больных СД. Отличительные особенности – прогрессирование в раннем возрасте. Больным необходим инсулин, но они имеют низкий уровень инсулинопотребности. Фаза компенсации как правило, достигается успешно. Имеет признаки и симптомы 1-го и 2-го типа СД.
Степени и формы сахарного диабета
Таблица – Классификация заболевания по степени тяжести
полиурия (обильное и учащенное мочеиспускание);
невыносимая жажда – человек способен употреблять в день до 10 л жидкости;
постоянное чувство сухости во рту;
появление болей в конечностях, онемение пальцев.
Поддержка состояния компенсации диетотерапией.
ощущение затуманенности перед глазами;
чрезмерная сухость кожи и шелушение;
зуд в области слизистой оболочки гениталий.
Компенсация диабета осуществляется с помощью диеты и сахароснижающих лекарственных препаратов. При вторичной сульфамидорезистентности вводится инсулин (40 ОД в день).
серьезные проблемы со зрением;
сердечная и почечная недостаточность;
патологии нервной и сосудистой системы.
Необходима постоянная инсулинотерапия (60 ОД и более в сутки).
По степени компенсации обменных углеводных процессов сахарный диабет может протекать в компенсированной фазе, субкомпенсации и декомпенсации. Компенсированный СД – хорошее состояние пациента, когда с помощью медикаментов удается добиться нормальных показателей сахара в крови и полного отсутствия в моче. Субкомпенсированная форма сахарного диабета в моче не позволяет достичь столь высоких результатов, а только немного понизить уровень глюкозы до 13,9 ммоль/л. При этом потеря с мочой составляет до 50 г в сутки.
Наиболее сложное течение характерно для декомпенсированной формы СД. В этом случае нормализовать показатели непросто. Несмотря на медикаментозную коррекцию, уровень сахара превышает 13,8 ммоль/л. За сутки потери глюкозы с мочой превышают 50 г. В моче также присутствует ацетон. Не исключена гипергликемическая кома.
Особенности у беременных
В отличие от диабета 1-го и 2-го типа, гестационный диабет в значительной степени протекает без симптомов. Чувство жажды, частое мочеиспускание и усталость обычно слабо выражены и в любом случае интерпретируются по-разному в связи с беременностью.
Тем не менее, есть признаки, которые могут указывать на гестационный диабет. К ним относятся увеличение количества амниотических вод, высокое кровяное давление, частые инфекции мочевых путей и чрезмерный рост плода.
Симптомы СД
Сахарный диабет обычно возникает постепенно и на ранних стадиях не сопровождается острым дискомфортом. Однако в долгосрочной перспективе повышенный уровень сахара в крови заболевания. Причиной этого являются, прежде всего, изменения водного и минерального баланса, а также нехватка энергии в клетках организма.
Осложнения сахарного диабета
После нескольких лет плохо контролируемой гипергликемии появляются множественные осложнения, особенно сосудистые. Происходит поражение мелких (микрососудистых) и крупных (макроваскулярных) сосудов.
Постановка диагноза
При постановке диагноза важно выяснить наличие осложнений, для этого проводится исследование на уровне всех органов и систем. При проведении диагностики рассматриваются критерии для точного распознавания болезни.
Медикаментозная коррекция
Самая важная цель при диабете – поддерживать уровень глюкозы в крови как можно ближе к норме. Лечение сахарного диабета всегда индивидуализировано. Во всех случаях учитывается общее состояние здоровья пациента. Потребление лекарств будет зависеть от оценки и медицинского подхода, однако наиболее эффективным способом предотвращения чрезмерного повышения уровня сахара в крови и осложнений, которые могут поставить под угрозу здоровье пациента, является правильное питание и контроль физической активности.
Диабетики также должны быть осторожны с физическими упражнениями. Активный образ жизни необходим, чтобы оставаться здоровым, но интенсивные или длительные периоды упражнений могут вызвать гипогликемию. В результате диабетики должны тщательно планировать физическую активность.
Принцип лечения СД зависит от типа и механизма развития эндокринного заболевания. При сахарном диабете 1-го типа назначается инсулинотерапия, при 2-м типе болезни – препараты, понижающие уровень сахара в крови. Самолечение при сахарном диабете недопустимо. Медикаментозное средство должен назначать врач, опираясь на результаты проведенной диагностики.
Рейтинг сахаропонижающих препаратов для лечения сахарного диабета 2-го типа:
№1 – «Диабетон МВ» (Сердикс ООО, Россия)
Гипогликемический пероральный препарат, относящийся к группе сульфонилмочевины второго типа. Разработан на основе гликлазида. От аналогов отличается тем, что содержит N-гетероциклическое кольцо и имеет эндоциклическую связь.
Препарат «Диабетон МВ» стимулирует выработку бета-клетками островков Лангерганса. Эффект сохраняется на протяжении длительного времени – в течение 2-х лет после окончания терапии. Преимуществом является оказание гемоваскулярного эффекта (улучшение состояния сосудистых структур, восстановление гемодинамики).
Производитель: Сердикс ООО, Россия
№2 – «Глюкофаж» (Нанолек ООО, Россия)
Препарат пролонгированного высвобождения, разработанный на основе такого активного вещества, как метформин гидрохлорид. Относится к группе бигуанидов. Предназначен для перорального применения.
Производитель: Нанолек ООО, Россия
№3 – «Хумулин НПХ» (Lilly, Франция)
Суспензия, предназначена для подкожного введения, содержит человеческий генно-инженерный инсулин-изофан. Направлен на регулирование метаболизма глюкозы и оказывает анаболическое действие.
Суспензия «Хумулин НПХ» преобразует избыток глюкозы в жир. Назначается для лечения инсулиннезависимого диабета. Дозировка устанавливается врачом в индивидуальном порядке.
Производитель: Lilly [Эли Лилли энд Компани], Франция
№4 – «НовоРапид ФлексПен» (Novo Nordisk, Дания)
Раствор для внутривенного и подкожного введения, содержащий инсулина аспарт (аналог инсулина короткого действия). Способствует стимуляции внутриклеточных процессов, повышает внутриклеточный транспорт и усиливает усвоение глюкозы. Снижает скорость выделения глюкозы печенью.
Назначается только пациентам старше 18 лет. Дозировка подбирается строго индивидуально, поэтому самолечение недопустимо.
Производитель: Novo Nordisk [Ново Нордиск], Дания
№5 – «Левемир ФлексПен» (Novo Nordisk, Дания)
Аналог человеческого инсулина, имеющего длительное действие, производится путем биотехнологии рекомбинантной ДНК. Действующее вещество – инсулин детемир.
Длительный эффект обусловлен комбинированными механизмами замедленного распределения, что способствует более воспроизводимому профилю абсорбции. Уровень глюкозы в плазме крови понижается посредством повышения ее внутриклеточного транспорта.
Производитель: Novo Nordisk [Ново Нордиск], Дания
№6 – «Галвус» (Novartis Pharma, Швейцария)
Пероральный гипогликемический препарат разработан на основе вилдаглиптина. Активное вещество стимулирует островковый аппарат поджелудочной железы, вызывая повышение выработки глюкагоноподобного пептида и ГИП (глюкозозависимого инсулинотропного полипептида) из кишечника. В течение дня в кровоток поступают необходимые вещества, нормализующие функции внутренних органов и систем, предотвращая развитие осложнений.
Таблетки «Галвус» назначаются в качестве монотерапии в сочетании с физическими упражнениями и диетотерапией. Могут быть прописаны в комплексе с метформином или инсулином и неэффективности монотерапии.
Производитель: Novartis Pharma [Новартис Фарма], Швейцария
№7 – «Форсига» (AstraZeneca AB, США)
Гипогликемический препарат, предназначенный для перорального применения. Представляет собой ингибитор натрийзависимого переносчика глюкозы второго типа. Действующее вещество – дапаглифлозин.
Производитель: AstraZeneca AB [АстраЗенека], США
№8 – «Галвус Мет» (Новартис Нева, Россия)
Гипогликемическое средство, предназначенное для перорального употребления. Разработаны таблетки на основе метформина гидрохлорида и вилдаглиптина. Комбинированный препарат позволяет достичь практически моментальный и стойкий эффект, повышая чувствительность бета-клеток поджелудочной железы. Это улучшает глюкозозависимую секрецию инсулина.
Чаще всего назначается при сахарном диабете 2-го типа при неэффективности терапии метформином и производными сульфонилмочевины. Перед началом лечения обязательная диагностика для определения СКФ. В дальнейшем требуется ежегодный контроль.
Производитель: Новартис Нева, Россия
№9 – «Джардинс» (Boehringer Ingelheim, Германия)
Препарат, предназначенный для перорального применения, является ингибитором натрийзависимого переносчика глюкозы второго типа (SGLT2). «Джардинс» разработан на основе такого активного вещества, как эмпаглифлозин.
Механизм действия препарата не зависит от стояния бета-клеток поджелудочной железы. Благодаря этому риски развития гипогликемии сведены к минимуму. Дополнительное выведение глюкозы способствует похудению.
Производитель: Boehringer Ingelheim [Бёрингер Ингельхайм], Германия
№10 – «Тражента» (Boehringer Ingelheim, США)
Ингибитор дипептидилпептидазы-4, разработанный на основе линаглиптина. Гипогликемический препарат инактивирует гормоны инкретинов и ГИП (глюкозозависимого инсулинотропного полипептида). Таблетки снижают выработку глюкагона альфа-клетками поджелудочной железы, уменьшая синтез глюкозы в печени.
Назначается при сахарном диабете 2-го типа в качестве монотерапии и в комбинации с инсулином, если адекватного гликемического контроля достичь не получается. Дозировка подбирается индивидуально, что исключает вероятность осложнений.
Производитель: Boehringer Ingelheim [Бёрингер Ингельхайм], США
№11 – «Сиофор» (Berlin-Chemie/A Menarini, Россия)
Гипогликемическое средство, разработанное на основе метформина гидрохлорида. Препарат предназначен для перорального применения.
Производитель: Berlin-Chemie/A. Menarini [Берлин-Хеми/А. Менарини], Россия
Профилактика сахарного диабета
В настоящее время не существует методов, чтобы предотвратить возникновение диабета 1-го типа. Существует только возможность избежать развития диабета 2-го типа. Профилактика включает здоровое питание и физические упражнения. Такие меры позволяют снизить риск развития диабета для тех людей, которые предрасположены к развитию заболевания на 58-60%.
Профилактика сахарного диабета всегда начинается со сбалансированной диеты, которая подбирается в соответствии с индивидуальными и потребностями пациента. Тем не менее, существуют общие правила, основанные на ограничение продуктов и напитков, которые содержат сахар и могут, таким образом, поднимая его уровень в крови.
При организации физической активности необходимо учитывать состояние и возраст пациента. Индивидуальная программа подразумевает проведение занятий под контролем специалиста. В целом, тренировки должны быть умеренной интенсивности, постоянная (3 или 4 раза в неделю) и типа аэробики: ходьба, плавание, бег трусцой.
Заключение
При сахарном диабете требуется комплексный подход. Медикаментозное лечение нужно сочетать с диетотерапией, физической активностью и ведением здорового образа жизни. Лекарственные препараты должен подбирать врач, опираясь на результаты анализов и общее состояние организма пациента.
Чем раньше будут приняты меры, тем больше шансов на предотвращение развития серьезных осложнений. Самолечение недопустимо. Перед приемом любого лекарственного средства нужно проконсультироваться со специалистом.
Комбинированная терапия пероральными сахароснижающими препаратами в лечении сахарного диабета 2 типа
Сахарный диабет (СД) 2 типа — хроническое, прогрессирующее заболевание, в основе которого лежат периферическая инсулинорезистентность и нарушения секреции инсулина. При СД 2 типа наблюдается резистентность мышечной, жировой ткани, а также ткани печени к
Сахарный диабет (СД) 2 типа — хроническое, прогрессирующее заболевание, в основе которого лежат периферическая инсулинорезистентность и нарушения секреции инсулина. При СД 2 типа наблюдается резистентность мышечной, жировой ткани, а также ткани печени к действию инсулина.
Инсулинорезистентность мышечной ткани является наиболее ранним и, возможно, генетически определяемым дефектом, который намного опережает клиническую манифестацию СД 2 типа. Синтез гликогена в мышцах играет принципиальную роль в инсулинозависимом усвоении глюкозы как в норме, так и при СД 2 типа. Вместе с тем нарушение синтеза гликогена является вторичным по отношению к дефектам транспорта и фосфорилирования глюкозы.
Нарушение действия инсулина в печени характеризуется отсутствием его ингибирующего влияния на процессы глюконеогенеза, снижением синтеза гликогена в печени, активацией процессов гликогенолиза, что приводит к повышению продукции глюкозы печенью (R. A. DeFronzo Lilly Lecture, 1988).
Другим звеном, играющим значительную роль в развитии гипергликемии, является резистентность жировой ткани к действию инсулина, а именно резистентность к антилиполитическому действию инсулина. Неспособность инсулина подавлять окисление липидов приводит к высвобождению большого количества свободных жирных кислот (СЖК). Повышение уровня СЖК вызывает ингибирование процессов транспорта и фосфорилирования глюкозы и снижение окисления глюкозы и синтеза гликогена в мышцах (M. M. Hennes, E. Shrago, A. Kissebah, 1998).
Состояние инсулинорезистентности и высокий риск развития СД 2 типа характерны для лиц с висцеральным, а не с периферическим характером распределения жировой клетчатки. Это связано с биохимическими особенностями висцеральной жировой ткани: она слабо реагирует на антилиполитический эффект инсулина. В висцеральной жировой ткани отмечено усиление синтеза фактора некроза опухолей, который снижает активность тирозинкиназы инсулинового рецептора и фосфорилирование белков субстрата инсулинового рецептора. Гипертрофия адипоцитов при абдоминальном типе ожирения приводит к изменению конформации молекулы инсулинового рецептора и нарушению процессов связывания его с инсулином.
Инсулинорезистентность — это недостаточный биологический ответ клеток на действие инсулина, при его достаточной концентрации в крови. Инсулинорезистентность тканей появляется задолго до развития СД и находится под влиянием генетических факторов и факторов внешней среды (образ жизни, характер питания).
Пока β-клетки поджелудочной железы способны вырабатывать достаточное количество инсулина для компенсации перечисленных дефектов и поддерживать состояние гиперинсулинемии, гипергликемия будет отсутствовать. Однако при истощении резервов β-клеток возникает состояние относительной недостаточности инсулина, что проявляется повышением уровня глюкозы в крови и манифестацией СД. Как показали результаты исследований (Levy et al., 1998), у больных СД 2 типа, находящихся только на диете, через 5–7 лет от начала заболевания происходит значительное снижение функции β-клеток, в то время как чувствительность тканей к инсулину практически не меняется. Механизм прогрессирующего снижения функции β-клеток до конца не выяснен. Данные ряда исследований указывают на то, что снижение регенерации β-клеток и увеличение частоты апоптоза является следствием генетически обусловленных нарушений. Возможно, избыточная секреция инсулина в ранний период заболевания способствует гибели β-клеток или сопутствующая избыточная секреция амилина (амилоидный полипептид, синтезируемый вместе с проинсулином) может приводить к амилоидозу островков.
При СД 2 типа наблюдаются следующие дефекты секреции инсулина:
Тактика лечения СД 2 типа должна быть направлена на нормализацию патогенетических процессов, лежащих в основе заболевания, т. е. на уменьшение инсулинорезистентности и улучшение функции β-клеток.
Общие тенденции в лечении СД:
В настоящее время существуют нефармакологические и фармакологические методы коррекции инсулинорезистентности. К нефармакологическим методам относятся низкокалорийная диета, направленная на снижение массы тела, и физические нагрузки. Снижение веса может быть достигнуто при соблюдении низкокалорийной диеты, содержащей менее 30% жиров, менее 10% насыщенных жиров и более 15 г/кг клетчатки в сутки, а также при регулярном режиме физических нагрузок.
Больным могут быть рекомендованы регулярные аэробные физические нагрузки средней интенсивности (пешие прогулки, плавание, равнинные лыжи, велосипед) продолжительностью 30–45 мин от 3 до 5 раз в неделю, а также любой посильный комплекс физических упражнений (J. Eriksson, S. Taimela, 1997). Физические нагрузки стимулируют инсулиннезависимое поглощение глюкозы, при этом индуцированное упражнениями увеличение потребления глюкозы не зависит от действия инсулина. Более того, во время физических нагрузок происходит парадоксальное снижение уровня инсулина в крови. Потребление глюкозы мышцами увеличивается, несмотря на падение уровня инсулина (N. S. Peirce, 1999).
Диета и физические нагрузки составляют фундамент, на котором базируется лечение всех больных СД 2 типа, и являются необходимой составной частью терапии СД 2 типа — вне зависимости от варианта сахароснижающей терапии.
Медикаментозную терапию назначают в тех случаях, когда диетические мероприятия и увеличение физической нагрузки на протяжении 3 мес не позволяют достичь цели лечения. В зависимости от механизмов действия, пероральные сахароснижающие препараты делятся на три основные группы:
— продленного действия — производные сульфонилмочевины 2-го и 3-го поколения: гликлазид, гликвидон, глибенкламид, глимеперид;
— короткого действия (прандиальные регуляторы) — глиниды: репаглинид, натеглинид;
— тиазолидиндионы: пиоглитазон, росиглитазон;
Пероральная антидиабетическая монотерапия прямо влияет только на одно из звеньев патогенеза СД 2 типа. У многих больных это лечение не обеспечивает достаточного долгосрочного контроля уровня глюкозы в крови, и возникает потребность в комбинированной терапии. По результатам UKPDS (R. C. Turner et al., 1999), монотерапия пероральными сахароснижающими препаратами через 3 года от начала лечения была эффективной только у 50% больных, а через 9 лет лишь у 25% (рис. 1). Это обусловливает растущий интерес к различным схемам комбинированной терапии.
Комбинированная терапия проводится в случае неэффективности монотерапии первым сахароснижающим препаратом, назначенным в максимальной дозе. Целесообразно использование комбинации препаратов, воздействующих как на секрецию инсулина, так и на чувствительность периферических тканей к действию инсулина.
Рекомендуемые комбинации препаратов:
Как показали результаты проведенных исследований, наибольший показатель снижения уровня гликозилированного гемоглобина при комбинированной терапии двумя пероральными препаратами не превышает 1,7% (J. Rosenstock, 2000). Дальнейшее улучшение компенсации углеводного обмена может быть достигнуто при использовании комбинации из трех препаратов или при добавлении инсулина.
Тактика назначения комбинированной терапии следующая.
Препараты сульфонилмочевины на протяжении уже более чем 30 лет занимают основное место в лечении СД 2 типа. Действие препаратов этой группы связано с усилением секреции инсулина и повышением уровня циркулирующего инсулина, однако с течением времени они теряют способность поддерживать гликемический контроль и функцию β-клеток (J. Rachman, M. J. Payne et al., 1998). Препаратом, улучшающим чувствительность тканей к действию инсулина, является метформин. Основной механизм действия метформина направлен на устранение инсулинорезистентности печеночной ткани и снижение избыточной продукции глюкозы печенью. Метформин обладает способностью подавлять глюконеогенез, блокируя ферменты данного процесса в печени. В присутствии инсулина метформин увеличивает периферическую утилизацию глюкозы мышцами, активируя тирозинкиназу инсулинового рецептора и транслокацию ГЛЮТ4 и ГЛЮТ1 (транспортеры глюкозы) в мышечных клетках. Метформин повышает утилизацию глюкозы кишечником (усиливая анаэробный гликолиз), что проявляется в снижении уровня глюкозы в крови, оттекающей от кишечника. Длительное применение метформина положительно влияет на липидный обмен: приводит к снижению уровня холестерина и триглицеридов в крови. Механизм действия метформина — антигипергликемический, а не гипогликемический. Метформин не снижает содержание глюкозы в крови ниже ее нормального уровня, поэтому при монотерапии метформином отсутствуют гипогликемические состояния. По данным ряда авторов, метформин обладает аноректическим действием. У больных, получающих метформин, наблюдается снижение массы тела, преимущественно за счет уменьшения жировой ткани. Доказано положительное влияние метформина и на фибринолитические свойства крови за счет подавления ингибитора активатора плазминогена-1.
Метформин является препаратом, прием которого достоверно снижает общую частоту макро- и микрососудистых диабетических осложнений и отражается на продолжительности жизни больных СД 2 типа. Результаты проспективного исследования, проведенного в Великобритании (UKPDS), показали, что применение метформина с момента установления диагноза снижает смертность от причин, связанных с СД, на 42%, общую смертность — на 36%, а частоту диабетических осложнений — на 32% (I. M. Stratton, A. L. Adler et al., 2000).
Комбинация бигуанидов и производных сульфонилмочевины представляется рациональной, поскольку влияет на оба звена патогенеза СД 2 типа: стимулирует секрецию инсулина и повышает чувствительность тканей к инсулину.
Основной проблемой при разработке комбинированных препаратов является выбор компонентов, оказывающих желаемый биологический эффект и обладающих сопоставимой фармакокинетикой. Важно учитывать скорость выхода компонентов из таблетки, чтобы достичь оптимальной концентрации в крови в нужное время.
Недавно выпущен таблетированный препарат глюкованс, эффективность и безопасность которого хорошо изучены в ходе обширных, хорошо спланированных клинических исследований.
Глюкованс является комбинированным таблетированным препаратом, в состав которого входят метформин и глибенкламид. В настоящее время в России представлены две лекарственные формы препарата, содержащие в 1 таблетке: метформина — 500 мг, глибенкламида — 5 мг и метформина — 500 мг, глибенкламида — 2,5 мг.
Существуют определенные технические трудности для объединения метформина и глибенкламида в 1 таблетке. Глибенкламид плохо растворим, но хорошо всасывается из раствора в желудочно-кишечном тракте. Поэтому фармакокинетика глибенкламида во многом зависит от его лекарственной формы. У больных, получавших микронизированную и обычную форму глибенкламида, существенно различалась максимальная концентрация препарата в плазме крови.
Технология производства глюкованса уникальна (S. R. Donahue, K. C. Turner, S. Patel, 2002): глибенкламид в виде частиц строго определенного размера равномерно распределен в матриксе растворимого метформина. Такая структура определяет скорость выхода глибенкламида в кровоток. При приеме глюкованса глибенкламид появляется в крови быстрее, чем при использовании глибенкламида в виде отдельной таблетки. Более раннее достижение пика концентрации глибенкламида в плазме при приеме глюкованса позволяет принимать препарат вместе с пищей (H. Howlett, F. Porte, T. Allavoine, G. T. Kuhn, 2003). Значения же максимальной концентрации глибенкламида при приеме комбинированного препарата и монопрепарата одинаковы. Фармакокинетика метформина, входящего в состав глюкованса, не отличается от таковой у метформина, выпускающегося в виде монопрепарата.
Исследование эффективности глюкованса проводилось в группах больных, у которых не был достигнут адекватный гликемический контроль на фоне монотерапии глибенкламидом и метформином (M. Marre, H. Howlett, P. Lehert, T. Allavoine, 2002). Результаты многоцентрового исследования показали, что наилучшие результаты были достигнуты в группах больных, принимавших глюкованс. Через 16 нед лечения показатели НвА1с и уровня глюкозы плазмы натощак в группе больных, принимавших глюкованс, с соотношением метформин + глибенкламид 500 мг/2,5 мг снизились на 1,2% и 2,62 ммоль/л соответственно, при соотношении метформин + глибенкламид 500 мг/5 мг на 0,91% и 2,43 ммоль/л, в то время как в группе больных, принимавших метформин, эти показатели снизились лишь на 0,19% и 0,57 ммоль/л, а в группе больных, принимавших глибенкламид, на 0,33% и 0, 73 ммоль/л соответственно. При этом более высокий эффект комбинированного препарата достигался при меньших конечных дозах метформина и глибенкламида по сравнению с теми, которые применяются при монотерапии. Так, для комбинированного препарата максимальные дозы метформина и глибенкламида составили 1225 мг/6,1 мг и 1170 мг/11,7 мг (в зависимости от лекарственной формы препарата), в то время как при монотерапии максимальные дозы метформина и глибенкламида составили 1660 мг и 13,4 мг. Таким образом, несмотря на меньшую дозу антидиабетических лекарственных средств, синергическое взаимодействие метформина и глибенкламида, применяемых в виде комбинированной таблетки, обеспечивает более выраженное снижение уровня глюкозы в крови, чем монотерапия.
В связи с более быстрым поступлением глибенкламида из комбинированного препарата в кровь на фоне лечения глюковансом достигается более эффективный контроль уровня глюкозы после еды по сравнению с монотерапией его компонентами (S. R. Donahue et al., 2002).
Ретроспективный анализ также показал, что глюкованс более эффективно снижает уровень HbA1с, чем совместное применение глюкофажа и глибенкламида. Результаты проведенного исследования показали, что при переводе больных с совместного применения глюкофажа и глибенкламида на прием глюкованса наблюдалось достоверное снижение уровня HbAlc (в среднем — 0,6%), причем эффект был наиболее выражен у пациентов, имевших исходный уровень HbA1с > 8%. Также было показано, что глюкованс позволял более эффективно контролировать постпрандиальный уровень гликемии, чем совместный прием глибенкламида и метформина (S. R. Donahue et al., 2003).
Показанием для назначения глюкованса является: СД 2 типа у взрослых при неэффективности предшествующей монотерапии метформином или глибенкламидом, а также замещение предшествующей терапии двумя препаратами: метформином и глибенкламидом. Противопоказания к назначению метформина и глибенкламида служат также противопоказаниями для назначения глюкованса.
Основными проблемами в плане переносимости глюкованса как комбинированного препарата, содержащего глибенкламид и метформин, являются симптомы гипогликемии и побочные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта. Снижение дозы антидиабетических препаратов способствует уменьшению частоты побочных эффектов. Частота гипогликемий и диспепсических расстройств у больных, не получавших ранее таблетированные сахароснижающие препараты, при приеме глюкованса была значительно ниже, чем при монотерапии глибенкламидом и метформином. У больных, ранее получавших метформин или препараты сульфонилмочевины, частота этих побочных эффектов при приеме глюкованса была в целом такой же, как при монотерапии его отдельными компонентами. Чаще симптомы гипогликемии при терапии глибенкламидом (как монотерапии препаратом, так и в комбинированной форме) наблюдались у больных с исходным уровнем НbА1с ниже 8,0 ммоль/л. Также было показано, что у пожилых людей не наблюдалось увеличения частоты гипогликемий при лечении глюковансом.
Плохое соблюдение рекомендаций врача является одним из основных препятствий для успешного лечения больных с различной патологией, в том числе и при СД 2 типа. Результаты многочисленных исследований показывают, что только треть больных СД 2 типа в достаточной степени соблюдают рекомендованную терапию. Необходимость приема нескольких лекарств одновременно отрицательно влияет на выполнение больным всех рекомендаций врача и значительно ухудшает качество лечения. Был проведен ретроспективный анализ данных о 1920 больных, переведенных с пероральной монотерапии метформином или глибенкламидом на одновременный прием этих препаратов или на прием комбинированного препарата метформин/глибенкламид. Результаты исследования показали, что среди больных, принимавших комбинированный препарат, схема лечения соблюдалась значительно чаще, чем среди пациентов, переведенных на одновременный прием метформина и глибенкламида (77% и 54% соответственно). При переводе же больных с монотерапии сразу на комбинированный препарат они начинали более ответственно относиться к соблюдению лечения (с 71 до 87%).
Глюкованс принимают во время еды. Дозу препарата определяет врач индивидуально для каждого пациента — в зависимости от уровня гликемии. Обычно начальная доза составляет 1 таблетку глюкованса 500/2,5 мг в день.
При замещении предшествующей комбинированной терапии метформином и глибенкламидом начальная доза составляет 1–2 таблетки по 500/2,5 мг в зависимости от предыдущих доз монопрепаратов. Дозу препарата корригируют каждые 1–2 недели после начала лечения — в зависимости от уровня глюкозы. Максимальная суточная доза составляет 4 таблетки глюкованса 500/2,5 мг или 2 таблетки глюкованса 500/5 мг.
В настоящее время разработаны и активно используются комбинированные препараты с фиксированной дозой метформина и производных сульфонилмочевины (табл. 1). Одним из подобных препаратов является глибомет, представляющий собой комбинацию глибенкламида (2,5 мг) и метформина (400 мг). Показанием к применению препарата является СД 2 типа при неэффективности диетотерапии или монотерапии пероральными сахароснижающими препаратами. Рекомендуемая схема назначения препарата включает в начале одноразовый прием 1 таблетки в день во время еды с постепенным пошаговым подбором дозы. Оптимальной дозировкой считается 2-разовый прием 1 таблетки. Максимальная суточная доза составляет 4 таблетки — по 2 таблетки 2 раза в день. Глибомет — это первый комбинированный сахароснижающий препарат, зарегистрированный в России. Результаты клинических исследований доказали его высокую эффективность, безопасность, отличную переносимость и удобство в применении у больных СД 2 типа (М. Б. Анциферов, А. Ю. Майоров, 2006). При этом средняя суточная доза каждого составляющего препарат субстрата оказалась в два раза ниже дозы, применяемой в ходе предшествовавшей монотерапии, а сахароснижающий эффект был значительно выше. Пациенты отмечали снижение аппетита, стабилизацию веса, отсутствие гипогликемических состояний.
Глитазоны (сенситайзеры) представляют новый класс препаратов, повышающих чувствительность тканей к инсулину и доказавших свою эффективность в лечении СД 2 типа (Clifford J. Bailey et al., 2001). Лекарственные средства этой группы (пиоглитазон, росиглитазон) являются синтетическими лигандами ядерных рецепторов g, активируемых пролифератором пероксисом (PPARg). Активация PPARg изменяет экспрессию генов, вовлеченных в такие метаболические процессы, как адипогенез, передача инсулинового сигнала, транспорт глюкозы (Y. Miyazaki et al., 2001), что приводит к снижению резистентности тканей к действию инсулина в клетках-мишенях. В жировой ткани действие глитазонов приводит к торможению процессов липолиза, к накоплению триглицеридов, результатом чего является снижение уровня СЖК в крови. В свою очередь, снижение уровня СЖК в плазме способствует активизации процессов поглощения глюкозы мышцами и уменьшает глюконеогенез. Поскольку СЖК оказывают липотоксическое действие на β-клетки, их снижение улучшает функцию последних.
Глитазоны способны увеличивать экспрессию и транслокацию глюкозного транспортера ГЛЮТ4 на поверхности адипоцита в ответ на действие инсулина, что активизирует утилизацию глюкозы жировой тканью. Глитазоны оказывают влияние на дифференцировку преадипоцитов, что приводит к увеличению доли более мелких, но более чувствительных к действию инсулина клеток. In vivo и in vitro глитазоны уменьшают экспрессию лептина, влияя, таким образом, опосредованно на массу жировой ткани (B. M. Spiegelman, 1998), а также способствуют дифференцировке бурой жировой ткани.
Глитазоны улучшают утилизацию глюкозы в мышцах. Как известно, у больных СД 2 типа наблюдается нарушение инсулинстимулированной активности фосфатидилинозитол-3-киназы инсулинового рецептора в мышцах. Сравнительное исследование показало, что на фоне терапии троглитазоном инсулинстимулированная активность фосфатидилинозитол-3-киназы возросла почти в 3 раза. На фоне же терапии метформином изменения активности данного фермента не наблюдалось (Y. Miyazaki et al., 2003).
Результаты лабораторных исследований позволили предположить, что глитазоны (росиглитазон) обладают защитным эффектом в отношении β-клеток, препятствует гибели β-клеток путем усиления их пролиферации (P. Beales et al., 2000).
Действие глитазонов, направленное на преодоление инсулинорезистентности и улучшение функции β-клеток, не только позволяет поддерживать удовлетворительный гликемический контроль, но и предотвращает прогрессирование заболевания, дальнейшее снижение функции β-клеток и прогрессирование макрососудистых осложнений. Оказывая воздействие практически на все компоненты метаболического синдрома, глитазоны потенциально снижают риск развития сердечно-сосудистых заболеваний.
В настоящее время зарегистрированы и разрешены к применению два препарата из группы тиазолидиндионов: пиоглитазон (актос) и росиглитазон.
Показанием к применению глитазонов в качестве монотерапии является впервые выявленный СД 2 типа с признаками инсулинорезистентности при неэффективности диеты и режима физических нагрузок.
В качестве комбинированной терапии глитазоны применяются в случае отсутствия адекватного гликемического контроля при приеме метформина или производных сульфонилмочевины. Для улучшения гликемического контроля можно использовать и тройную комбинацию (глитазоны, метформин и производные сульфонилмочевины).
Эффективной и целесообразной является комбинация глитазонов и метформина. Оба препарата обладают сахароснижающим и гиполипидемическим действием, однако механизм действия росиглитазона и метформина различен (V. A. Fonseca et al., 1999). Глитазоны прежде всего улучшают инсулинзависимое усвоение глюкозы в скелетных мышцах. Действие же метформина направлено на подавление синтеза глюкозы в печени. Как показали исследования, именно глитазоны, а не метформин способны увеличивать более чем в 3 раза активность фосфатидилинозитол-3-киназы, одного из основных ферментов передачи инсулинового сигнала. Помимо этого, добавление глитазонов к терапии метформином приводит к значительному улучшению функции β-клеток в сравнении с терапией метформином.
В настоящее время разработан новый комбинированный препарат — авандамет. Предполагаются две формы данного препарата с различной фиксированной дозой росиглитазона и метформина: росиглитазон 2 мг и 500 мг метформина и росиглитазон 1 мг в комбинации с 500 мг метформина. Рекомендуемый режим приема — 1–2 таблетки 2 раза в сутки. Препарат обладает не только более выраженным сахароснижающим действием по сравнению с эффектом каждого компонента в отдельности, но и уменьшает объем подкожной жировой клетчатки. В 2002 г. авандамет был зарегистрирован в США, в 2003 г. — в странах Европы. В ближайшее время ожидается появление этого средства в России.
Комбинация глитазонов с производными сульфонилмочевины позволяет воздействовать на два основных звена в патогенезе СД 2 типа: активизировать секрецию инсулина (производные сульфонилмочевины) и повысить чувствительность тканей к действию инсулина (глитазоны). В ближайшее время ожидается появление комбинированного препарата авандарила (росиглитазон и глимепирид).
Однако, как показали результаты исследования, проведенного у больных СД 2 типа, получавших монотерапию препаратами сульфонилмочевины и имевших декомпенсацию углеводного обмена, добавление росиглитазона (авандии) привело к достоверному снижению уровня HbA1c и гликемии через 2 ч после нагрузки глюкозой (табл. 2).
У 50% больных через 6 мес комбинированной терапии была достигнута компенсация углеводного обмена (И. В. Кононенко, Т. В. Никонова, О. М. Смирнова, 2006). Улучшение состояния углеводного обмена сопровождалось повышением чувствительности тканей к действию эндогенного инсулина, снижением базальной и постпрандиальной гиперинсулинемии (табл. 3). Результаты проведенного нами исследования показали хорошую переносимость комбинации росиглитазона с препаратами сульфонилмочевины.
Можно выделить следующие преимущества комбинированной сахароснижающей терапии производными сульфонилмочевины и глитазонами по сравнению с монотерапией препаратами сульфонилмочевины:
Таким образом, целью лечения СД 2 типа является достижение и поддержание эффективного контроля уровня глюкозы в крови, поскольку риск развития и прогрессирования осложнений СД 2 типа и прогноз заболевания находятся в прямой зависимости от качества гликемического контроля и уровня НbА1с. Для достижения компенсации углеводного обмена может быть предложен следующий алгоритм лечения больных СД 2 типа в зависимости от уровня гликозилированного гемоглобина (см. рис. 2). Комбинированная терапия является одним из основных этапов в лечении больных СД 2 типа и должна применяться на более ранних стадиях, чем ее обычно назначают, поскольку это позволяет достичь максимально эффективного контроля гликемии, а также эффективно воздействовать на метаболический синдром. При этом комбинированные препараты с фиксированной дозой составляющих компонентов имеют ряд преимуществ.
И. В. Кононенко, кандидат медицинских наук
О. М. Смирнова, доктор медицинских наук
ЭНЦ РАМН, Москва